基礎醫學與公共衛生學院費嘉教授團隊研發的CDH13小RNA激活（saRNA）藥物在慢性粒細胞白血病耐藥性治療方面的研究取得新進展
暨南大學融媒體中心訊 廣東省小核酸藥物開發工程技術研究中心主任、基礎醫學與公共衛生學院費嘉教授團隊于2024年8月23日在國際權威期刊Cell Death & Disease（中科院1區，Top期刊）在線發表題為“Small RNA activation of CDH13 expression overcome BCR-ABL1-independent imatinib-resistance and their signaling pathway studies in chronic myeloid leukemia”的研究論文。
圖 1. 發表論文的截圖
第一代酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 伊馬替尼耐藥性的發生是治療慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia, CML）的臨床難題之一，其中BCR-ABL1依賴性耐藥已通過第二代和第三代TKI藥物的治療得到較好的解決。而BCR-ABL1非依賴性耐藥由于機制復雜和多樣性，目前還沒有公認有效的治療方法。該團隊前期發現抑癌基因CDH13在CML BCR-ABL1非依賴性耐藥細胞株中由于高甲基化導致低水平表達，但其對CML耐藥細胞的作用以及相關機制尚不清楚。
RNA激活(RNA activation, RNAa）是一種由小雙鏈 RNA (dsRNA) 介導的基因調控機制，其靶向基因啟動子序列，從而激活基因的轉錄。相比較傳統的核酸藥物主要通過下調基因發揮作用，RNAa 作為 RNA 世界的新興成員，可實現內源性基因的上調。不僅提供了一個新的平臺進行基因功能研究，而且還展示了特殊的臨床治療潛力。
該研究基于RNAa技術，設計了靶向CDH13啟動子區域的saRNAs序列。并使用RT-qPCR和Western blot蛋白印跡篩選出，成功激活敏感細胞K562、KCL22、KU812、NB4和耐藥細胞K562-IMR、KCL22-IMR細胞中CDH13的mRNA和蛋白表達水平，并能抑制細胞的相對活力與克隆形成能力的有效序列。在K562-IMRluci異種移植小鼠模型中，經LNP包裹的CDH13-saRNA藥物能有效抑制K562-IMRluci細胞在體內的生長，并延長小鼠的存活時間。Western blot實驗篩選發現在K562-IMR細胞中上調CDH13表達后，抑制NF-κB信號通路的傳導，下調癌基因c-myc、Bcl-2和MDM2的表達,促進了CML耐藥細胞的凋亡。
圖 2. LNP-CDH13-saRNA藥物能有效抑制K562-IMRluci細胞在小鼠體內的生長
費嘉教授該研究團隊利用CDH13-saRNA靶向激活CDH13的表達，抑制CML耐藥細胞中NF-κB信號通路傳導，促進凋亡的發生，為克服CML BCR-ABL1非依賴性耐藥提供一種新的可行性方案。
圖 3. 研究論文的圖形摘要
論文共同第一作者為暨南大學蘇睿博士生、文紫琪碩士生、詹興日碩士生和龍怡伶碩士生，暨南大學基礎醫學與公共衛生學院費嘉教授與生命科學技術學院蘇玉斌副教授為共同通訊作者。該項目獲得2022年廣州市科技計劃重點研發項目的支持(No. 202206010063)。
原文鏈接： DOI: 10.1038/s41419-024-07006-9
責編：李偉苗